培美曲塞二钠

头孢克洛干混悬剂

本品的主要成分为培美曲塞二钠。

本品主要成份为头孢克洛。

南京制药厂有限公司

苏州西克罗制药有限公司

国药准字H20080176

国药准字H10983028

本品适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

希刻劳适用于治疗下列敏感菌株引起的感染： 中耳炎：由肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、化脓性链球菌(A组β溶血性链球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 下呼吸道感染(包括肺炎)：山肺炎双球菌、流感嗜血杆菌。化脓性链球菌(A组溶血性链球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 上呼吸道感染(包括咽炎和扁桃体炎)：由化脓性链球菌(A组溶血性链球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 注：青霉素是治疗和预防链球菌感染(包括预防风湿热)的常用药，美国心脏协会推荐羧氨苄青霉素(Amoxicillin)作为预防牙科，口腔和上呼吸道感染引起的细菌性心内膜炎的药物，在此方面，对于颅防α溶血性链球菌感染，青霉素V是合理的选择。一般说来头孢克洛对于消灭鼻咽部的链球菌有效，然而，对于预防继发性风湿热或细菌性心内膜炎，目前尚无证实头孢克洛疗效的重要数据。治疗β溶血性链球菌感染时，至少应给予10天的头抱克洛治疗量。 尿道感染(包括肾盂肾炎和膀胱炎)：由大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷门氏杆菌属和凝固酶阴性的葡萄球菌引起。 注：头孢克洛对急性和慢性尿道感染都有效。 皮肤和皮肤组织感染：由金葡球菌和化脓性链球菌(A组β溶血性链球菌)引起。 鼻窦炎 淋球菌性

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 注射用培美曲塞二钠： 1、培美曲塞应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。培美曲塞只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注溶液配制”的说明进行。 2、恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m2，滴注10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/m2滴注超过2小时，应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。 3、预服药物： （1）皮质类固醇未预服皮质类固醇药物的患者，应用培美曲塞皮疹发生率较高。 （2）预服地塞米松（或相似药物）可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。 （3）维生素补充为了减少毒性反应，培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量400μg；维生素B12剂量1000μg。（参见【注意事项】项下的“警告”部分）。 4、实验室检查监测和推荐的剂量调整方法：监测所有准备接受培美曲塞治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3.肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始培美曲塞治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。推荐剂量调整方法根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。（详见说明书）。 5、如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止培美曲塞治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。 6、老年患者：年龄≥65岁的患者除上述的剂量调整方案外无需特殊调整。 7、儿童：不推荐儿童应用培美曲塞，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。 8、肾功能不全患者：只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45ml/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或用Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率＜45ml/min时，不应给予培美曲塞治疗。 9、男性：140减去年龄乘以实际体重（kg）除以72与血清肌酐（mg/dL）的乘积=ml/min。 10、女性：男性肌酐清除率×0.85，肌酐清除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕，密切监测。（参见【药物相互作用】）。 11、肝功能不全患者—培美曲塞不经肝脏代谢。肝功能不全的剂量调整参见表2。（参见【注意事项】项下“肝功能不全的患者”部分）。 12、配药及给药注意事项：培美曲塞是一种抗肿瘤药物，与其它有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配置培美曲塞时需特别小心，建议使用手套。如果培美曲塞注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果培美曲塞注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。培美曲塞不是发泡糜烂剂，无特效解毒剂。到目前为止，有几例培美曲塞注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。培美曲塞外渗处理可按照对非糜烂剂处理的常规方法进行。 13、静脉滴注溶液的配制： （1）配置过程应无菌操作。 （2）计算培美曲塞用药剂量及用药支数。每支药含有200mg培美曲塞。每支瓶中实际所含培美曲塞大于200mg以保证静脉滴注时能达到标示量。 （3）规格为0.1g时：每支100mg药品用4ml0.9%的氯化钠注射液（无防腐剂）溶解成浓度为25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋转直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄绿色都是正常的。培美曲塞溶液的PH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。 （4）规格为0.2g时：每支200mg药品用8ml0.9％的氯化钠注射液（无防腐剂）溶解成浓度为25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋转直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。 （5）静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化；如果有异样，不能滴注。 （6）培美曲塞溶液配好后应用0.9％氯化钠注射液稀释至100ml，静脉滴注超过10分钟。 （7）培美曲塞不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与培美曲塞能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

希刻劳均由口服。 成人：成人常用剂量是0.25g。每8小时一次。支气管炎和肺炎的...

禁用于对培美曲塞或药品其它成分有严重过敏史的患者。

与头抱克洛治疗有关的不良反应有： 过敏反应：根据报道，约占病人的1.5%，包括荨麻疹样皮疹(1/100)。瘙痒、荨麻疹和库姆斯试验阳性，发生率均在1/200以下。 曾有报道，使用头孢克洛会发生血清病样反应。这种反应的特点是出现多形性红斑，皮疹及其它伴有关节炎/关节痛的皮肤表现．发热或无发热。与典型的血清病不同之处在于很少与淋巴结病和蛋白尿有关，没有进入循环的免疫复合物，并且无反应后遗症的迹象。人们正在进行深入的研究，血清病样反应似乎是由于过敏，常常发生于头抱克洛第二疗程期间或正在进入第二疗程时。据报道，儿童比成年人更常发生此类反应，总发生率在一次集中试验200例中有1例(0.5%)，在总的临床试验8，346例中有2例(0.024%)[在各次临床试验中儿童的发生率为0.055%，在副作用的自动报告38，000例中有1例(0.003%)]。在治疗开始后几天出现的体征和综合症，停止治疗后几天消退。这类反应偶尔会导致病人住院，但住院时间通常很短(根据上市后监测研究，平均住院时间为2-3天)。在这些需要住院的病人中，入院时其综合症从轻微至严重不等，儿童中严重反应发生率较大。抗组胺剂和糖皮质激素似

孕妇及哺乳期妇女用药：孕期服用：对小鼠和大鼠进行多次的生殖研究，剂量高达人用量的12倍，对白鼬的研究剂量为人最大用量的三倍。结果表明没有头孢克洛损害生育力或危及胎儿L的任何证据。然而，对孕妇尚无适当的、很好对照的临床研究。因为动物生殖研究并不能永远预言人体的反应，所以除非急需，孕期是不宜使用本品的。 分娩：头孢克洛对分娩的影响尚不清楚。 哺乳母亲：哺乳妇女一次口服500mg后，在母乳中测出少量的头孢克洛，在服后2、3、4和5小时的平均水平分别是0.18，0.20、0.21和0.16mg/L，在第1小时测出

本品适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

希刻劳适用于治疗下列敏感菌株引起的感染： 中耳炎：由肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、化脓性链球菌(A组β溶血性链球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 下呼吸道感染(包括肺炎)：山肺炎双球菌、流感嗜血杆菌。化脓性链球菌(A组溶血性链球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 上呼吸道感染(包括咽炎和扁桃体炎)：由化脓性链球菌(A组溶血性链球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 注：青霉素是治疗和预防链球菌感染(包括预防风湿热)的常用药，美国心脏协会推荐羧氨苄青霉素(Amoxicillin)作为预防牙科，口腔和上呼吸道感染引起的细菌性心内膜炎的药物，在此方面，对于颅防α溶血性链球菌感染，青霉素V是合理的选择。一般说来头孢克洛对于消灭鼻咽部的链球菌有效，然而，对于预防继发性风湿热或细菌性心内膜炎，目前尚无证实头孢克洛疗效的重要数据。治疗β溶血性链球菌感染时，至少应给予10天的头抱克洛治疗量。 尿道感染(包括肾盂肾炎和膀胱炎)：由大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷门氏杆菌属和凝固酶阴性的葡萄球菌引起。 注：头孢克洛对急性和慢性尿道感染都有效。 皮肤和皮肤组织感染：由金葡球菌和化脓性链球菌(A组β溶血性链球菌)引起。 鼻窦炎 淋球菌性

1、本品不良反应资料均来自于国外临床研究中所获得的数据。下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞和顺铂联合治疗的168名恶性胸膜间皮瘤患者及接受顺铂单药治疗的163名恶性胸膜间皮瘤患者中大于5％的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这两个试验组中之前未经化疗的患者均补充了充足的叶酸和维生素B12。 2、不良反应表格详见说明书。 3、随机接受培美曲塞治疗的患者，发生率在1％和5％之间（包括5％）的临床相关的毒性反应包括：神经障碍，运动神经元病，腹痛，肌酐升高，中性粒细胞减少性发热，无中性粒细胞减少性感染，变态反应/过敏和多型红斑；发生率≤1％的临床相关的毒性反应包括室上性心律失常。 4、三个经整合的培美曲塞单独给药的Ⅱ期临床研究（n＝164）中3度和4度实验室毒性反应的发生率与上面所列出的培美曲塞单独给药的Ⅲ期临床研究基本相似，除了中性粒细胞减少的发生率（分别为12.8％和5.3％）和丙氨酸转氨酶升高的发生率（分别为15.2％和1.9％）不同，主要是由受试人群不同造成的，因为在Ⅱ期研究中包含那些有肝脏转移和/或异常肝功能基线异常的乳腺癌患者，这些患者中有些之前未经过化疗而有些已经过多次化疗。 5、详情详见说明书。

体外试验表明．头孢菌素对细菌的作用，在于抑制细菌细胞壁的合成。体外研究表明下列细菌大多数对头孢克洛敏感，但是对在“适应症”以外的感染的临床疗效尚不清楚。 革兰氏阳性需氧菌： 葡萄球菌，包括凝固酶阳性，凝固酶阴性和产青霉素酶菌株(用体外试验法)。头孢克洛和甲氧苯青霉素之间显示有交叉耐药。 肺炎球菌 化脓性链球菌 革兰氏阴性需氧菌： 分岐枸椽酸菌 埃希氏大肠杆菌 流感嗜血杆菌，包括产生β内酰胺酶，对氨苄青霉(ampicillin)有耐药性的菌株。 克雷白氏菌属 卡他莫拉氏菌(布兰汉氏球菌) 淋病双球菌 奇异变形杆菌 厌氧菌： 拟类杆菌属(脆弱拟杆菌除外) 黑色消化球菌 消化链球菌属 痤疮丙酸杆菌 注意：假单胞菌属；醋酸钙不动杆菌；多数肠球菌；肠杆菌属；摩氏摩根菌；雷氏变形杆菌；β一内酰胺酶阴性、对氨苄青霉素耐药的流感嗜血杆菌；吲哚阳性变形杆菌和沙雷菌属对头孢克洛耐药。 注：对甲氧苯青霉素有耐药性的葡萄球菌以及大多数肠球菌菌株[粪肠球菌(以前称“粪链球菌”)和屎肠球菌(以前称“屎链球菌”)]对头孢克洛和其它头孢菌素有耐药性。头孢克洛对肠杆菌属，沙雷氏菌属。摩根氏变形杆菌、普通变形杆菌和雷极变

1、警告： （1）肾功能下降的患者：培美曲塞主要通过尿路以原药形式排出体外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞无需剂量调整。对于肌酐清除率45ml/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率45ml/min的患者，不应给予培美曲塞治疗。（参见【用法用量】中的“推荐剂量调整方法”）。国外临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受叶酸和维生素B12补充治疗，接受单药培美曲塞治疗后，死于药物相关毒性。 （2）骨髓抑制：培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、血小板减少和贫血（参见【不良反应】）。骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性，应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板值和最严重非血液学毒性来进行剂量调整。（参见【用法用量】中的“推荐剂量调整方法”）。 （3）叶酸及维生素B12的补充治疗：接受培美曲塞治疗同时应接受叶酸和维生素B12的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。（参见【用法用量】部分）。临床研究显示，给予叶酸和维生素B12补充治疗的患者，接受培美曲塞治疗时总的不良反应发生率降低，包括3/4度的血液学毒性及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和3/4度粒细胞减少性感染。 2、注意事项： （1）一般注意事项：培美曲塞应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行培美曲塞治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。（参见【用法用量】部分）。培美曲塞是否导致体液潴留例如胸水或腹水还不清楚。对于临床有明显症状的体液潴留患者，可以考虑培美曲塞用药前进行体腔积液引流。 （2）实验室检查：所有准备接受培美曲塞治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始培美曲塞治疗。 （3）肝功能不全的患者：胆红素＞1.5倍正常上限的患者不纳入培美曲塞临床研究；无肝转移的患者，如果转氨酶＞3.0倍正常上限，不纳入培美曲塞临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入培美曲塞临床研究。肝功能不全患者的剂量调整见表2。（参见【药代动力学】项下的“特殊人群”部分）。 （4）肾功能不全的患者：培美曲塞主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加。有中度肾功能不全患者，顺铂与培美曲塞联合用药的安全性尚未确定（参见【药代动力学】项下的“特殊人群”部分）。 （5）药物与实验室检查的相互作用：尚未确定。尚没有研究证明使用培美曲塞是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明培美曲塞可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

一般注意事项：长期使用头孢克洛，会使不敏感菌株大量繁殖。因此，对病人细心观察是必不可少的。如果治疗期间发生二重感染，必须采取适当措施。 曾有报道，用头孢菌素类抗生素治疗期间，库姆斯氏试验呈直接阳性。曾有报道，用头孢菌素类抗生素治疗期间，库姆斯氏试验呈直接阳性。有报道，在使用头孢克洛治疗时，发现库姆斯试验呈直接阳性。必须认识到，例如在血液学研究或在输血的交叉配血过程中(当进行抗球蛋白试验时)或对其母亲在分娩前服过头孢菌素的新生儿进行库姆斯氏试验，库姆斯氏试验呈阳性可能与药物有关。 存在严重道肾功能不全时要慎用头孢克洛，因为头孢克洛在无尿症病人体内的半衰期为2.3-2.8小时。对于中度至严重肾功能受损病人，剂量通常不变。在这种情况下，头孢克洛的临床经验有限，因此，应进行仔细的临床观察和实验室研究。 对于有胃肠道病史(特别是结肠炎)的病人，使用抗生素(包括头孢菌素)要慎重。 警告：在使用头孢克洛之前，要注意确定病人以前是否对头孢克洛或其它头孢菌素、青霉素或其它药物过敏。如果本品用于对青霉素过敏病人，要加以注意，因为文献清楚地报道在B内酰胺类抗生索中会产生交叉过敏(包括过敏反应)。 如果发生对