巨乳头性结膜炎疾病病因

　一、发病原因

　　多与配戴亲水性接触镜、青光眼滤泡、暴露的角膜缝线、义眼、巩膜扣带突出和带状角膜病变有关。终止戴镜和经过药物治疗后可以痊愈。

　二、发病机制

1.机械和沉积理论

一般认为GPC是伴随配戴接触镜和眼部假体而发生的一种疾病。最近发现暴露的角膜缝线和其他突出物(如突出的巩膜扣带)也可引起GPC的发生。在上述情况下，瞬目的频率可能超过了正常的频率(每天大约2万次)。因此，有人认为异物伴随瞬目动作机械性创伤了上睑结膜。

　　接触镜表面的沉积物也可造成眼睑的创伤。Fowler等发现由GPC患者配戴接触镜的沉积物超过接触镜表面积的90%，而无症状患者仅为5%。特别是软性接触镜，可以集聚甚至专业技术人员也不能清洁的沉积物。这些沉积物包括：黏液、细胞碎屑和细菌等。使用去除蛋白制剂清洁镜片后，患者的症状可以消失并长达2个月。使用酶制剂(如木瓜蛋白酶)去除蛋白后可以增加对镜片的耐受性。另外镜片材料的透气性也可以影响GPC的发生率。

　　最近其他研究结果提示睑板腺炎和睑板腺功能低下与GPC也存在着一定的关联性。一种可能性是睑板腺功能障碍及其所造成的泪膜不稳定和眼干燥共同促使了镜片对结膜造成的机械性外伤。有证据表明，GPC患者泪液的乳铁蛋白浓度下降。这种下降可能促使了大量的细菌及其产物在镜片的沉积，同时也促进了感染的发生，特别是葡萄球菌的感染。

　2.Ⅰ型超敏反应

Ⅰ型超敏反应在GPC的发病过程中可能起着一定的作用。有人发现在特应性和GPC之间存在着密切的关联性。

　　和其他形式的变应性结膜炎一样，已证实在GPC患者的上皮层存在有肥大细胞。在组织学上所观察到大部分肥大细胞处于脱颗粒状态。Henriquez等发现GPC患者结膜中30%的肥大细胞处于脱颗粒状态，而在VKC则有80%。泪液中游离IgE水平的升高也提示发生了Ⅰ型超敏反应，因为肥大细胞脱颗粒是由IgE的交联所触发的。与之相一致的现象是细胞浸润的类型。浸润的细胞有嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞。这些细胞是受肥大细胞释放的炎症介质以及后来释放的炎症性细胞因子所吸引。由肥大细胞所释放的血管活性物质和化学物质包括：组胺、5-羟色胺、白三烯、前列腺素、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶G、PAF、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞趋化因子等。

　　3.迟发型超敏反应

Metz等发现在GPC和VKC结膜中存在有显著的CD4 T淋巴细胞浸润，且这些细胞具有记忆T细胞(CD45RO )的特征。HLA-DR阳性提示这些细胞处于活化状态。巨噬细胞数量的增加也提示局部存在抗原递呈过程。

　　4.其他细胞的作用

在GPC患者结膜的基质层，嗜酸性粒细胞的数量增加。碱性泪液蛋白黏附于接触镜。在GPC和VKC患者的结膜活检标本中可以观察到嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(major basic protein，MBP)的沉积，但仅在特异性患者的接触镜中检测到MBP。

　　在GPC患者的活检标本中可以观察到许多嗜中性粒细胞。GPC泪液中中性粒细胞趋化因子(neutrophil chemotactic factor，NCF)的浓度是正常泪液的15倍。这些NCF可能是由损伤的结膜上皮细胞所分泌。NCF的出现提示了创伤与GPC之间的关系。接触镜配戴者但未发生GPC的患者，其泪液的NCF浓度仅是正常水平的3倍。上述现象提示单纯的物理创伤在GPC发病过程的早期起着一定的作用。结膜的杯状细胞和非杯状上皮细胞可以产生GPC特征性的黏厚丝状分泌物。

　　5.结膜的免疫组织化学

对取自未经治疗、严重期GPC患者的睑结膜和球结膜所进行的免疫组织化学研究显示，在病变组织内存在多种炎性细胞浸润，主要包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和CD4 T细胞。其数量增高提示发生了Ⅰ型和Ⅳ型超敏反应。而在相应的VKC患者，其浸润细胞模式与GPC相似，但嗜中性粒细胞浸润较重，而CD4 T细胞数量较少。

　　6.黏附分子

和其他形式的变应性结膜炎一样，血管内皮细胞黏附分子对于GPC发病过程中组织的细胞浸润可能起着重要的作用。许多细胞因子(IL-1、IL-4、TNF-α;和IFN-γ;)可以诱导血管内皮细胞表达免疫球蛋白样分子细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、E-选择素以及其他，或上调其ICAM-1的基础表达。这些分子可以俘获在血管流动过程中携带相应配体的循环性白细胞，然后协助穿过细胞壁发生外渗。在GPC患者中，ICAM-1和E-选择素表达升高。而在GPC睑板组织中仅有少量的血管表达VCAM-1。

　　7.免疫球蛋白

在猴眼建立GPC模型，发现泪液中IgA、IgM和IgE升高。在结膜基质中发现有浆细胞、淋巴细胞和肥大细胞。对正常人所进行的研究表明，配戴硬性接触镜者泪液的免疫球蛋白水平高于配戴软性接触镜者。其原因可能与配戴硬性接触镜者角膜敏感性的下降程度较重有关。有关GPC患者泪液的变化，各家报道尚不一致。

　　8.均衡理论

非特应性患者单纯的角膜沉积物或隆起的过滤泡都可以引起严重局灶性GPC。上述例证提示在接触镜、眼假体或缝线上并不存在某一特异性的抗原，而是单纯的机械性损伤。机械性刺激后肥大细胞脱颗粒的显著征象是发生风团反应。数种不同的机制都可伴有肥大细胞脱颗粒发生，包括反向神经刺激。人类皮肤的肥大细胞针对P物质、VIP、生长抑素、吗啡和补体过敏毒素C3a和C5a刺激，以及膜IgE的交联都可以发生脱颗粒。肥大细胞可以产生和储存IL-4。IL-4可以诱导T辅助细胞，特别是Th2型细胞，因此，间接导致了促使发生变应性反应的细胞因子的产生，包括IL-4和IL-5。

　　与VKC相比，GPC有较轻程度的嗜酸性粒细胞浸润，这可能与T辅助细胞的类型以及特应性表型有关。嗜酸性粒细胞需要接受产生IL-5的Th2型CD4 T细胞的影响。在非特应性个体，Th1和Th2型细胞之间产生某种相互抑制作用。但在特应性个体，则存在Th2型细胞的正反馈，从而导致某种细胞因子产生模式的放大，以活化和吸引嗜酸性粒细胞为特征。在非特应性个体，肥大细胞的脱颗粒可能是同一通路的第一步。对接触镜或眼假体配戴者的长期机械性刺激将导致慢性肥大细胞脱颗粒。如果肥大细胞仍处于炎症过程的第一步，那么细胞浸润及其临床特征将非常近似花粉症性变应性结膜炎。一旦T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞参与，其特征将类似于VKC。

　　9.其他理论

对GPC患者，逆向刺激无髓鞘神经纤维将导致肥大细胞脱颗粒。因此，造成了较大面积的炎症受累区。这可以解释缝线造成GPC的机制。色甘酸钠可以阻断由辣椒素触发的初级传入末梢的放射性刺激。P物质可以引起小鼠肥大细胞脱颗粒，从而导致继发性粒细胞浸润、组织水肿和血管渗透性增加。